Hasnyálmirigyrák Pancreas carcinoma | |
A hasnyálmirigy fejéből származó hám eredetű rosszindulatú daganat (adenokarcinóma) makroszkópos képe. Jól kivehető a vékonybélszakasz mellett elhelyezkedő, sárgás, ökölnyi nagyságú kóros szövetszaporulat | |
Hasnyálmirigy-adenokarcinóma szövettani képe | |
Szinonimák | A hasnyálmirigy malignus daganatai |
Latinul | Carcinoma pancreatis |
Angolul | Pancreatic cancer |
Osztályozás | |
BNO-9 | 157 |
Leírás | |
Érintett szervek | Az esetek 95%-ban a hasnyálmirigy kivezetőcsőrendszerének hámja |
Kockázati tényezők | |
Főbb tünetek | hasi fájdalom, sárgaság |
OMIM | 260350 |
DiseasesDB | 9510 |
MedlinePlus | 000236 |
A Wikimédia Commons tartalmaz Hasnyálmirigyrák Pancreas carcinoma témájú médiaállományokat. |
A hasnyálmirigyrák, vagy pankreász karcinóma (latinul: Carcinoma pancreatis) a hasnyálmirigy rosszindulatú (malignus) daganatos megbetegedése. Az Egyesült Államokban 2010-ben 43 140 új esetet diagnosztizáltak, amelyek közül 36 800 halállal végződött. Az elváltozás rossz prognózisú, a diagnózis felállítását követően általában a betegeknek kevesebb mint 5%-a él öt évnél tovább. A kórtünetek ideiglenes megszűnése, csökkenése, átmeneti javulás továbbra is extrém ritka A hasnyálmirigy külső elválasztású mirigyállományából (exokrin hasnyálmirigy) kiinduló daganatok 95%-a a mirigyhámból kiinduló rák (ún. adenokarcinóma). Az endokrin állományból kiinduló elváltozások ritkák, a szigetsejtes daganatok előfordulása kb. 1%. A rákos halálozást okozó daganatok között a hasnyálmirigyrák Magyarországon az ötödik helyen áll, és az összes rákos halálozás közel 5%-át okozza.
Annak ellenére, hogy a hasnyálmirigyrák relatíve ritka a többi emésztőrendszerből kiinduló daganatos megbetegedésekhez képest, az elváltozás a nyugati országokban a negyedik-ötödik helyet foglalja el a halállal végződő rákos megbetegedések listáján. Világszerte a nyolcadik, míg az Amerikai Egyesült Államokban a negyedik helyen szerepel a férfiak és a nők körében egyaránt (a tüdő, a mell, a prosztata, a végbél és a petefészek daganatos elváltozásai után).
A hasnyálmirigyrák halálozása (mortalitása) és előfordulási gyakoriságának mértéke (a betegség incidenciája: azaz az új megbetegedés esetszáma meghatározott számú és jellegű személyek között, egy megadott időtartamon belül) az Amerikai Egyesült ÁllamokbanÉvente átlagosan 230 000 új esetet diagnosztizálnak világszerte, ebből 31 000–42 470-et az Egyesült Államokban. Az elváltozás előfordulása gyakoribb a nyugati típusú, iparosodott társadalmakban; a betegeknek megközelítőleg 60%-a a fejlett, míg 40%-uk a fejlődő országokból kerül ki. A rák magas halálozási arányszámmal (mortalitással) bír a következő országokban: Dánia, Svédország, Finnország, Írország, Ausztria, Csehország, Szlovákia és Magyarország. Ezzel szemben alacsony a halálozási arányszám Hongkongban, Spanyolországban, Görögországban, Portugáliában, a volt Jugoszlávia utódállamaiban, Indiában, Kuvaitban és Szingapúrban. 1992-ben ~28 000, 2005-ben ~29 000– ~30 000, míg 2010-ben mindezidáig ~36 800 amerikai állampolgár halálozott el ebben a betegségben. A hasnyálmirigyrák évente Európában átlagosan 40 000, Japánban pedig 19 000 ember halálát okozza. Ezzel a számmal a halállal végződő összes rákos megbetegedések 5%-áért, míg az emésztő szervrendszerből kiinduló, szintén halállal végződő rákos megbetegedések 22%-áért tehető felelőssé. Aggasztó tény, hogy a rák előfordulási gyakoriságának mértéke (100 000 főből 12 beteg) 1930-tól a duplájára emelkedett – különösen a női populáció körében. A betegek 80%-a 60 és 80 év közötti. A nyolcvanadik életévüket betöltő személyek 40-szer nagyobb valószínűséggel lesznek hasnyálmirigyrákosak, mint a negyedik évtizedükben járó embertársaik. Gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben (2:1), illetve gyakoribb afroamerikaiakban, új-zélandi maorikban, valamint az őslakos hawaiiakban.
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája és mortalitása Európában 100 000 főre viszonyítva (adatok)
|
A hasnyálmirigy csatornáiból kiinduló daganatos elváltozások a hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló daganatok 90%-át teszik ki. Az elváltozások az esetek 67%-ában a hasnyálmirigy fejében alakulnak ki, és a diagnózis időpontjában már 2 centiméteres méreteket öltenek, amelyek a sebészi beavatkozás idején elérhetik az akár 2,5–3,5 cm-es nagyságot is. Méretüknél fogva összenyomhatják a hasnyálmirigy vezetékét, a közös epevezetéket (sárgaságot eredményezve), vagy akár a patkóbelet is, vérzést és bélelzáródást okozva. A hasnyálmirigy testében és farkában kialakuló elváltozások kevesebb tünettel járnak (mivel távolabb helyezkednek el a közös epevezetéktől). Felfedezésük időpontjában nagyobb méretűek (6–7 cm), előrehaladott szövettani jellegeket mutatnak és műtétileg nem kezelhetők, nem távolíthatók el (nem rezekálhatóak).
A legtöbb esetben a diagnózis felállításakor a betegség már előrehaladott állapotban van (70–80%-ban áttétes), és mindössze a páciensek 15–20%-a alkalmas sebészi beavatkozásra. Habár a távoli áttétképzés lehetséges, az elváltozás leggyakrabban a környező struktúrákat (máj anatómiája, gyomor, patkóbél, vastagbél, májkapugyűjtőér, bélfodri artériák) szűri be. Az 5 éves túlélés esélye továbbra is alacsony: 3–5% (3% , 4% ). Diagnosztizálása után a betegek jelentős hányada egy éven belül elhalálozik ennél a ráktípusnál, miközben csupán 1 százalékuk marad életben tíz évvel a betegség kimutatása után.
A hasnyálmirigyrák leggyakoribb tüneteiA hasnyálmirigyrákot „néma gyilkosnak” is nevezik, mivel a korai elváltozás tünetszegény, és a későbbi tünetek az esetek többségében nem specifikusak. Ennek következtében a rákos elfajulást nehéz diagnosztizálni, a diagnózis szinte mindig késői, áttétes állapotban születik meg.
A hasnyálmirigyrák kialakulását elősegítő tényezők közül – mint kórokozó tényezők (patogenetikai faktorok), – a dohányzás, a II-es típusú cukorbetegség, az elhízás, más kutatók szerint az elhízás (magas testtömeg index) és a túlzott kalóriabevitellel együtt (külön ez a két tényező önmagában nem), valamint különféle toxinok (mérgek: növényvédő szerek, azbeszt, benzol valamint a klórozott szénhidrogének) szerepe bizonyult meghatározónak.
Lásd bővebben „a hasnyálmirigyrák rizikófaktorai” szakaszbanHabár a betegség familiáris (örökletes, családi halmozódásos) formája is ismert, ezen esetek száma elenyésző (a hasnyálmirigyrákok 5–10%-a), és pontos genetikai hátterét ez idáig nem sikerült meghatározni. Annyi bizonyos, hogy a hasnyálmirigyrák familiáris formája nagyobb eséllyel alakul ki a következő tünetcsoportokban (szindrómákban), illetve más, nem a hasnyálmirigy állományából kiinduló daganatos elváltozásokban szenvedőkben: herediter dysplasiás naevus-szindróma (FAMMM-szindróma), Peutz-Jeghers-szindróma, familiáris emlő- és örökletes hasnyálmirigy-gyulladás, örökletes nem polipózus kolorektális karcinóma (HNPCC), familiáris adenomatózus polipózis (FAP), valamint Li-Fraumeni-szindróma (LFS). A hasnyálmirigyrákok 90–95%-a duktális adenokarcinóma, amelynek pre invazív és invazív formája ismert. Az invazív, azaz lokális és távoli áttétet adó forma megelőző elváltozásait (a ductus hámjának hiperpláziás, metapláziás és diszpláziás elváltozásai) pancreas intraepithelialis neoplasia (PanIN) néven tartják számon, és különböző súlyosságú fokozatokba sorolják őket. Ezen elváltozások mind pre invazívak, és a duktális karcinóma előalakjának tekinthetőek. A PanIN 1A-ban a normális köbhám helyén mucinban gazdag, viszonylag magas hengerhám figyelhető meg, amelyet nem jellemez atípia és papilláris formációk jelenléte. A PanIN 1B stádiumra jellemző, hogy az előbb leírtakon kívül mikropapilláris átalakulás is megfigyelhető. A PanIN 2 valamivel súlyosabb, enyhe vagy mérsékelt atípia jellemzi, míg a legrosszabb továbbterjedési képesség előtti (preinvazív) forma, a PanIN 3 (ez már carcinoma in situ) – azaz „még helyben maradó rák” – esetében kifejezett sejtes típuseltérést (celluláris atípiát) figyelhetünk meg. Ezekben a preinvazív valamint továbbterjedő (invazív) formákban számos, különböző genetikai hibák fokozatos felhalmozódása figyelhető meg. Az esetek mintegy 80%-ban a K-RAS gén mutációja, valamint a HER2/neu (c-erbB-2) gén fokozott kifejeződése domináns. Ezekhez társul az esetek 50–60%-ában bizonyos tumorszuppresszor gének, mint például a p16, p53, SMAD4 inaktivációja, illetve bizonyos növekedési faktorok (epidermal growth factor , transforming growth factor alfa és béta 1-3 , valamint az acidic fibroblast growth factor ) fokozott aktivitása. A duktális variánsokkal ellentétben az acináris formában a K-RAS és a p53 mutációja meglehetősen ritka, valamint a p16 és a SMAD4 gén hibája sem mutatható ki. Az esetek 90%-ában deléciók mutathatóak ki a 18-as kromoszómában, valamint a betegek többségében fokozott telomeráz aktivitást is azonosítottak.
A betegség kialakulását elősegítő tényezők a következők:
Rákkeltő anyagok hatása DohányzásA hasnyálmirigyrákos esetek 25%-a tulajdonítható a dohányzásnak. Dohányzó egyénekben 2–3-szor nagyobb eséllyel alakul ki hasnyálmirigyrák, mint a nem dohányzókban. Egy a dohányfüstben megtalálható nitrózaminnal, a Methylnitrosamino-pyridyl-butanoneal kutatók, állatkísérletekben, hasnyálmirigyrákot idéztek elő. Dohányzó személyek boncolásakor szinte minden alkalommal felfedezhető bizonyos mértékű ductushiperplázia. A rák kialakulásának esélye a naponta elszívott cigaretta mennyiségével arányosan nő. A legnagyobb, 10-szeres kockázati értéket azon egyéneknél mérték, akik naponta 40 szál cigarettát szívtak el. Szűrővel ellátott cigaretta fogyasztása nem csökkenti a kockázat mértékét.
Azbeszt, benzol, növényvédő szerekA kevés rendelkezésre álló adat elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a növényvédő szereknek, az azbesztnek, a vegyiparban oldószerek, gyógyszerek, festékek, robbanóanyagok és növényvédő szerek előállítására nagy mennyiségben használt benzolnak valamint a növényvédő szerként használt klórozott szénhidrogéneknek való kitettség emberek esetében növelheti a hasnyálmirigyrák kialakulásának kockázatát.
Kadmium, műanyag adalékanyagokA kadmiumról (melyet többek között lakkokban és műanyagokban például PVC-ben, olvadóbiztosítékban használnak), bebizonyosodott, hogy már az alacsony és közepes kadmium kitettség is összefüggésbe hozható a tüdő és a hasnyálmirigyrák miatt bekövetkező halálozás kockázatának növekedésével. A kadmium felhasználása széleskörű, használják a fentieken túlmenően aranyzöld ékszerötvözetekben, fékekben súrlódó anyagként, világító festékekben, fekete-fehér katódsugárcsőben, kék és zöld katódsugárcsőben, fényességmérőkben, infravörös kamerákban, műanyagokban stabilizátorként, kadmium-lámpában, elektrofiziológiában feszültségaktív kalciumcsatornák blokkolására, valamint színes üvegekben.
Cuomo és munkatársai a legfőképpen polikarbonát műanyagokban megtalálható Biszfenol A nevű kemikália, hasnyálmirigy rák kialakulásában betöltött lehetséges szerepére hívja fel a figyelmet. Kutatási eredményeiket megerősíteni látszik Alonso-Magdalena és munkatársainak kutatási eredménye, melyben a Biszfenol A- nak való kitettség, 2-es típusú cukorbetegség kockázatnövelő hatásával hozzák összefüggésbe, a 2-es típusú cukorbetegség ugyanis a hasnyálmirigyrák kialakulásának egyik rizikófaktora. Bár az összefüggést a Biszfenol A, vizeletben való emelkedett szintje és a cukorbetegség között többen is kiumutatták (Például Lang és munkatársai), a Biszfenol A pontos szerepe a cukorbetegség kialakulásában egyelőre vitatott. Ugyanakkor a Biszfenol A-nak való kitettség és a rákbetegség, az elhízás, valamint a szív- és érrendszeri betegségek közötti kapcsolat korábban számos esetben felmerült. A Biszfenol A, Fenichel és munkatársai szerint a hasnyálmirigy normál működésébe úgy avatkozik bele, hogy stimulálja az inzulin szekréciót. Lin és munkatársainak kutatása szerint az egyre halmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a Biszfenol A-nak való kitettség összefüggésbe hozható a β-sejt diszfunkcióval. Ennek azért van jelentősége, mert az inzulinrezisztencia és a β-sejtek szekréciós zavarának együttes jelenléte által alakul ki a 2-es típusú cukorbetegség. Selenskas és munkatársai a műgyantafeldolgozó iparban (melyben többek között Biszfenol A-t is használnak) hosszabb ideje dolgozók között a hasnyálmirigyrák gyakoribb előfordulását figyelte meg.
Aromás és halogénezett szénhidrogének, nitrózaminokA policiklusos szénhidrogénekről melyek például az üzemanyagok (mind a fosszilis, mind a biomassza eredetűek) égetése során melléktermékként keletkeznek, valamint a nitrózaminokról is bebizonyosodott, hogy állatok esetében hasnyálmirigyrákot indukálnak. A nitózaminok élelmiszerekben nitritekből és szekunder aminokból keletkezhetnek a füstölt húsok, sonkák, szalonnák, magas hőmérsékleten való sütésekor, grillezésekor. Szíriai arany hörcsögök esetében magas hasnyálmirigy daganat előfordulást váltottak ki nitrózaminnal: hetente egyszeri, bőr alá injekciózott diisopropanolnitrosamine (DIPN) alkalmazásával. A legrövidebb tumor látencia 15 hét volt. A DIPN-el indukált hasnyálmirigy-daganatok klinikai és morfológiai szempontból nagyon hasonlítottak az emberi daganatokra. Emberben mindez idáig ezt az összefüggést nem bizonyították, illetve az bebizonyosodott, hogy az N-nitrozaminokkal való foglalkozásbeli érintkezés és a hasnyálmirigyrák kialakulása között nem találtak kapcsolatot. (gumigyárban, fémiparban, bőriparban dolgozók, növényvédő szereket használók esetén) Ugyanakkor 1995-ben halogénezett szénhidrogéneknek való kitettségben dolgozó Finn munkások esetében figyelték meg, többek között a hasnyálmirigyrákos betegség gyakoribb előfordulását. A halogénezett szénhidrogéneket főként műanyag és textil égésgátló adalék vagy bevonó anyagként, tűzoltó anyagként, hűtőközegként, aeroszol-hajtógázként, oldószerként, valamint a gyógyszeripari alapanyagként használják.
Életmód, és táplálkozási szokásokVitatott hatású tényezők
Szövettani metszetekA hasnyálmirigy fejéből kiinduló adenokarcinóma szövettani képeAz előző képpel megegyező tartalomAz előző képpel megegyező tartalomAz előző képpel megegyező tartalom |
A szervezetbe jutott rákkeltő anyagokat (dohányfüst komponensei, ipari karcinogének, táplálkozással bevitt anyagok stb.) a máj igyekszik eltávolítani a szervezetből nem mérgező vízoldékony vegyületekké alakítva, amelyeket végül az epével választ ki. A reflux elmélet szerint inaktivált karcinogén anyagokat tartalmazó epe éri a hasnyálmirigy sejtjeit – a Wirsung vezeték révén –, amelyeket a hasnyálmirigy enzimjei aktiválnak, majd az ismét karcinogén ágensek következtében a hasnyálmirigy sejtjei génmutációt szenvednek, és rákos sejtekké alakulnak. Karcinogén aktivátor enzimrendszerek jelenléte a hasnyálmirigy sejtjeiben már bizonyított. A legelső vizsgálatok során in vitro körülmények között tanulmányozták a hasnyálmirigy vezetékében végbemenő változásokat benzopirén és 7,12-dimetilbenzantracén (DMBA) hatására. A kísérlet során reaktív intermedier vegyületek keletkeztek, amelyeket sikerült azonosítani a DNS-hez kötődve. Későbbi tanulmányok, mint például Foster és munkatársai által végzettek, több enzim szerepét is felvetették. Foster a P450-3A1, P450-2E, P450-1A2, a citokróm P450 oxidoreduktáz, valamint a glutátion S-transzferáz (GST) 5-5 jelenlétét igazolta. Míg PCR eljárással a CPY 1A1 és 2E1 géntermékek fokozott kifejeződését sikerült izolálni, addig Northern blottal ennek éppen az ellenkezőjét sikerült alátámasztani sebészileg eltávolított mintából. Egy másik, 29 főt érintő vizsgálat nem talált összefüggést a hasnyálmirigyrák kialakulása, valamint a különböző, a mirigy sejtjei által termelt enzimek (P450 1A2, 3A4, 1A1, 2B6, 2E1) aktivitása között. A különböző kísérletek eredményei közötti ellentmondásokat feltehetően az alkalmazott technikák közötti eltérések okozták. Azt azonban biztosan ki lehet jelenteni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei által termelt citokróm P450 enzimek nem játszanak jelentős szerepet a karcinogének aktiválásában. Tizenkét normál és 26 adenokarcinómás szövetet érintő vizsgálatban a rákos szövetek 54%-a GST-π-t, 8%-uk pedig GST-α-t ürített, míg a rákos és a normális szövet sem termelt GST-μ-t. Egy másik, 81 rákos beteget, 79 fős kontroll csoportot, valamint 119 fős, krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő pácienst érintő vizsgálat a NAT1 acetilező enzim megemelkedett szintjét mutatta ki.
Egy másik jelentős elmélet szerint a hasnyálmirigy sejtjeinek génállományában kialakuló génmutációkat, és így rákos sejtekké való alakulásukat a szervezetbe jutott karcinogének – illetve azok intermedierjei – úgy okozzák, hogy kötődnek a hasnyálmirigy sejtjeinek DNS-éhez, tehát az előbbi elmélettel ellentétben a hasnyálmirigynek aktív szerepe (karcinogének aktiválása) nem domináns. Patkányokon és kutyákon végzett kísérletek szerint a per os adott 2-amino-1-metil-6-fenilimidazol-piridin több sejt DNS-éhez kapcsolódott, de leginkább a hasnyálmirigy sejtjeihez. Kísérletek igazolták, hogy hasonló folyamatok zajlanak le az emberekben is, annak ellenére, hogy az első vizsgálatok épp az ellenkezőjét látszottak alátámasztani. Egy jelentősebb vizsgálat 29 mintát vett szemügyre. A 13 dohányzó személy mintájából ötben, míg a 16 nem dohányzó mintájából mindössze háromban észleltek DNS-hez kötődő karcinogéneket, amelyek közül a 4-amino-bifenil (4-ABF) domináns volt. A 4-aminobifenil egy aromás amin, amelynek mennyisége a dohányfüstben jelentős. A kísérlet eredménye arra is enged következtetni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei a karcinogén aromás aminok célpontjai.
Az örökítőanyag károsodását különböző endogén folyamatok is kiválthatják, mint például az oxidatív stressz. Régóta ismert tény, hogy a szabad gyökök jelentős szerepet töltenek be a gyulladásos folyamatokat kísért szövetkárosodásban, illetve bizonyos rákos folyamatokban. Reaktív szabad gyökök nem pusztán a dohányfüst révén kerülnek be a szervezetbe, hanem fiziológiásan is képződnek bizonyos metabolikus folyamatok során. A szabályozatlan módon képződő szabad gyökök rendkívül reaktívak, a legveszélyeztetettebbek a többszörösen telítetlen szabad zsírsavak, illetve az ezeket tartalmazó sejtkomponensek. Ilyen oxidálódott lipideket sikerült azonosítani akut hasnyálmirigy-gyulladásos esetekben, jóval a látható morfológiai jegyek megjelenése előtt. Több tudományos vizsgálat is igazolta a különböző lipid peroxidációs termékek DNS-hez való kötődését hasnyálmirigyrákból származó szövetmintákból.
Berman (2003) bizonyította először, hogy az emésztőtraktusból kiinduló daganatok többsége (nyelőcső, gyomor, hasnyálmirigy, epe utak) fokozott hedgehog jelút (hedgehog, sündisznó és a II. világháborúban tengeralattjárók ellen használt egyik mélységi elhárítóbomba neve) aktivitást mutat, amely elnyomható egy cyclopamin nevű antagonistával. Mindemellett a cyclopamin in vitro körülmények között (szervezeten kívül) gátolta a sejtek növekedését, és a daganatos sejtek tartós visszafejlődését indukálta. E gasztroenterikus tumorok esetében a daganatos burjánzást az endogén termelődött, nagymértékben felszabadult hedgehog ligandok okozták. Berman arra a következtetésre jutott, hogy néhány malignus halálos rákos átalakulás nem genetikai mutációkra vezethető vissza, hanem ligandok (jelmolekulák) által előidézett fokozott sejtaktivációra.
Thayer (2003) vette észre, hogy a sonic hedgehog jelösvény abnormálisan kifejezett hasnyálmirigyrákban és annak megelőző elváltozásában, a pankreász intraepitheliális neoplázájában (PIN). Az ilyen elváltozást hordozó egerekben abnormális hasnyálmirigy ductus struktúrák alakultak ki. E PIN-szerű elváltozások KRAS és ERbb2 mutációkat is hordoztak. Az előbb említett mutációkat a korai stádiumú hasnyálmirigyrákokban szinte mindig azonosítják. Thayer azt is megfigyelte, hogy a hedgehog jelösvény a daganatos sejtekben továbbra is aktív marad. A cyclopaminos kezelés gátolta a sejtburjánzást in vivo és in vitro egyaránt, továbbá indukálta a rákos sejtek apoptózisát.
Hasnyálmirigyrákban mutálódott gének illetve azok lokalizációja a kromoszómán | |||||||||||||
Gén neve | Lokalizáció a kromoszómán | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ARHC (RhoC) | 1 p21-p13 | ||||||||||||
SLC2A1 (GLUT1) | 1 p35-p31.3 | ||||||||||||
ID2 | 2 p25 | ||||||||||||
TGFBR2 | 3 p22 | ||||||||||||
FGFR1 | 8 p11.2-p11.1 | ||||||||||||
CDKN2A (P16, INK4A, MTS1) | 9 p21 | ||||||||||||
TGFBR1 (ALK5, ACVRLK4) | 9 q33-q34 | ||||||||||||
KAI1 (CD82, R2, ST6) | 11 p11.2 | ||||||||||||
MEN1 (MENIN) | 11 q13 | ||||||||||||
KRAS2 (Ki-ras, KRAS, K-RAS) | 12 p12.1 | ||||||||||||
CD9 (p24, MIC3, BA2) | 12 p13 | ||||||||||||
BRCA2 | 13 q12.3 | ||||||||||||
MAP2K4 (MKK4, SEK1, JNKK1) | 17 p11.2 | ||||||||||||
MADH4 (DPC4, SMAD4) | 18 q21.1 | ||||||||||||
DCC (CRC18, CRCR1) | 18 q21.3 | ||||||||||||
STK11 (LKB1, PJS) | 19 p13.3 | ||||||||||||
AKT2 | 19 q13.1-q13.2 | ||||||||||||
BAX | 19 q13.3-q13.4 | ||||||||||||
TFF1 (D21S21, BCEI) | 21 q22.3 | ||||||||||||
A 12. kromoszóma p13 lokuszán elhelyezkedő K-ras proto-onkogén a leggyakrabban mutálódott gén hasnyálmirigyrákos megbetegedésekben. A K-ras – a H-ras és N-ras génekkel együtt – a Ras géncsalád tagja, és egy 21 kDa tömegű, sejtmembránhoz kötött guanin nukleotid kötő, guanozin trifoszfatáz (GTPáz aktivitással bíró) fehérjét kódol. E gén mutációját más rákos betegségekben is azonosították, azzal a kivétellel, hogy hasnyálmirigyrákban szinte kizárólag a 12-es kodon érintett (az esetek 71–100%-ában). A génben lezajló mutációk módosítják a protein GTP hidrolizáló képességét, amelynek köszönhetően az enzim állandóan GTP-t köt. Mivel a Ras fehérjék fő feladata az extracelluláris („sejten kívüli”) térből érkező növekedést serkentő jelzések továbbítása különböző sejtdifferenciálódást és osztódást lebonyolító intracelluláris („sejten belüli”) jelösvények felé, könnyen belátható, hogy e fehérjék állandó aktivitása szabályozatlan sejtosztódáshoz vezet. A K-ras gén mutációit sikerült azonosítani a PanIN esetek 28–81%-ában is, ami arra enged következtetni, hogy e gén mutációja esszenciális szereppel bír a karcinogenezis beindításában.
HER2/neu (c-erbB-2)A HER2/neu gén egy 185 kDa tömegű, az epidermális növekedési faktor (EGF) receptorához nagyon hasonló, tirozin-kináz aktivitással bíró transzmembrán glikoprotein receptort kódol. A K-ras-hoz hasonlóan a Her2/neu is olyan szignálok továbbításában játszik szerepet, amelyek az exokrin pancreas sejtjeinek az osztódását, illetve differenciálódát szabályozzák. Szerepe más rákos megbetegedésekben (pl. emlőrákban) is bizonyítást nyert. Túlzott mértékű kifejeződését a hasnyálmirigyrákos esetek 17–58%-ában azonosították. Feltételezik, hogy a mutáns K-ras génhez hasonlóan jelentős szereppel bír a karcinogenezis beindításában. Ezt a feltételezést az a tény is alátámasztja, hogy e gén mutációja gyakrabban fordul elő a hasnyálmirigyrák megelőző lézióiban, mint az előrehaladott és rosszul differenciált formákban. Habár az ez irányú vizsgálatok eredményei ellentmondásosak, a HER2/neu kifejeződése befolyásolhatja a hasnyálmirigyrák várható prognózisát.
TP53 (p53)A TP53, vagy p53 egy tumorszupresszor gén, amelynek a mutáns változata kimutatható valamennyi rákfajtában. A p53, vagy 2.7.1.37-es EC számú fehérjét kódolja, mely a sejtciklus szabályozója és tumorszupresszor is egyben. A p53 számos tumor ellenes mechanizmussal bír:
A hasnyálmirigyrákos esetek 40–80%-ából izolálható. Inaktivációját az esetek többségében pontmutáció (70%), illetve deléció okozza. Mivel a szérum p53 szintje és a hasnyálmirigyrák progressziója között párhuzam figyelhető meg, intenzív kutatások folynak az enzim lehetséges tumor markerként való felhasználásáról. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy e gén érintettsége csökkenti a páciens túlélési esélyeit.
CDKN2 (p16)A p16 a p15-tel valamint a p19ARF-fel alkotja a ciklin dependens inhibitorok (CDI) INK4 családját. Fő funkciójuk a sejtciklus szabályozása, pontosabban annak gátlása. Mivel e gének egymáshoz közel helyezkednek el a kromoszómán, egyikük deléciója általában a másik törlődésével is jár, ami a sejtciklus féken tartásának jelentős károsodását eredményezi. A p16 enzim a CDKN2 gén terméke, a ciklin dependens kináz 4-hez (CDK4) kötődve gátolja az aktív D1/CDK4 komplex kialakulását. A D1/CDK1 komplex elsődleges feladata a retinoblasztóma (Rb) elnevezésű enzim aktiválása annak foszforilációja révén, aminek eredményeképp olyan folyamatok láncolata indul meg, amelyek lehetővé teszik a sejtosztódás folytatását. A p16 gén károsodása révén olyan kóros szerkezetű p16 fehérje keletkezik, amely képtelen biológiai funkcióját betölteni, így a korlátlan sejtosztódás gátlása elvész. A p53 gén károsodásához hasonlóan, azon páciensek, akikben a p16 érintettségét igazolták (a hasnyálmirigyrákban szenvedők 80–98%-a) csökkent túlélési eséllyel rendelkeznek.
DPC4 (Smad4) A TGF-β jelösvény sematikus ábrájaAz ADPC4 egy tumorszupresszor gén, ami a Smad4 elnevezésű transzripciós faktort kódolja. A Smad4-et a legújabb vizsgálatok szerint a TGF-β jelösvény aktiválja, ami végső lépésben a sejtciklus megállítására képes (G1 és S fázis határa) enzimek, a p21 és p15 transzkripcióját eredményezi. Mindemellett a TGF-β útvonal képes gátolni a hámsejtek osztódását, valamint egyes sejttípusok differenciálódását is elindítja. A sejtfelszíni TGF-β receptor aktiválódását követően intracelluláris folyamatok sorozata indul meg. A citoplazmában foszforilálódnak a Smad1 és a Smad2 proteinek, amelyek a Smad4 proteinhez kapcsolódva komplexet képeznek. A komplex a sejtmaghártyán át transzlokálódik a sejtmagba, ahol transzkripciós faktorként viselkedve elindítja a már korábban említett p15, valamint p21 gének kifejeződését. A DPC4 gén inaktiválódása esetén elvész a TGF-β jelösvény indukálta proliferációs gátlás.
Az epidermális növekedési faktor (Epidermal Growth Factor, EGF) receptor egy 170 kDa tömegű, tirozin-kináz aktivitással bíró transzmembrán glikoprotein, amelyet különböző aktivátorok (úgynevezett ligandok) (EGF, TGF-alfa, heparin-binding (HB)-EGF) hoznak működésbe. Aktiválódásuk során előbb intracelluláris részeik dimerizálódnak, amelyet aztán tirozin komponenseik foszforilációja követ. Az utóbbi lépés lehetővé teszi különböző intracelluláris, sejtnövekedést és sejtdifferenciációt befolyásoló jelösvények (mitogen-activated protein (MAP) kináz, PI3-kináz, és foszfolipáz C-gamma) aktiválódását. Ennek következtében a receptor vagy aktivátorainak fokozott kifejeződése a sejtosztódás feletti kontroll elvesztését eredményezheti. Az EGF és TGF-alfa ligandok jelenlétét már korábban is sikeresen igazolták normális hasnyálmirigyszövetben. Hasnyálmirigyrák sejtkultúrákhoz adott EGF, TGF-alfa valamint HB-EGF receptor aktivátorok sejtosztódást indukáltak -különösen a TGF-alfa- a rákos sejtekben. Több jelentős kutatásnak hála az EGF receptor és aktivátorainak hasnyálmirigyrákban való fokozott kifejeződése beigazolódott. A receptor túlzott mértékű kifejeződése az esetek 30–50%-ban, míg aktivátorainak fokozott jelenléte az esetek 12–46, (EGF) illetve 50–85%-ban (TGF-alfa) nyert bizonyítást.
FGFA fibroblaszt növekedési faktor (Fibroblast Growth Factor FGF) család kilenc tagja, többek között az (a)FGF/FGF1, a (b)FGF/FGF2 valamint a KGF/FGF-7 több sejttípusban is sejtosztódást, sejtdifferenciálódást, továbbá angiogenezist indukálnak. Az FGF aktivátorok két, alacsony valamint magas affinitású receptorokhoz képesek kötődni. A magas affinitású FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, illetve az FGFR-4 receptorok az EGF receptorhoz hasonlóan tirozin-kináz aktivitású transzmembrán glikoproteinek. Az alacsony affinitású receptorok önállóan nem képesek szignalizációs intracelluláris útvonalakat aktiválni, viszont képesek az FGF ligandoknak a magas affinitású receptorokhoz való kapcsolatát módosítani. Az FGF aktivátorok nyolcszor, illetve tizenegyszer nagyobb mennyiségben fordultak elő hasnyálmirigyrákból származó szövetmintákban, mint a normális hasnyálmirigyszövetből származó mintákban. Kutatások igazolták, hogy a (b)FGF ligandok fokozott jelenléte – ellentétben az (a)FGF-fel – csökkentik a hasnyálmirigyrákban szenvedő beteg túlélési esélyeit.
TGF-béta A transforming growth factor beta-1 szerkezeteA transforming growth factor beta (TGF-béta) növekedési faktor család tagjai képesek indukálni több sejt szöveti differenciációját, gátolják a hámsejtek növekedését, angiogenezist indukálnak, meghatározzák az extracelluláris mátrix összetételét, valamint immunszuppresszív hatással is bírnak. Szabályozatlan kifejeződésük több módon is befolyásolja a rákos folyamatokat. A TGF-béta aktivátorok három olyan receptorhoz (TBRI, TBRII, TBRIII) kötődnek amelyek megtalálhatóak a normális hasnyálmirigysejteken is. A TBRII egy szerin-treonin kináz aktivitással rendelkező transzmembrán protein. Működéséhez, azaz intracelluláris szignalizációs útvonalak beindításához szükséges a TBRI receptor is. A TBRI és II dimerizációja a Smad2-ből, Smad3-ból, valamint a Smad4-ből álló komplex képződését eredményezi. A komplex a sejtmagba transzlokálódik, ahol különböző gének transzkripcióját indukálja. A TBRIII nem rendelkezik direkt szignalizációs útvonal aktiváló képességgel, viszont képes a TBRII és a TBRI receptorok aktivitásának a befolyásolására. A legújabb vizsgálatok igazolták a TGF-béta családba tartozó aktivátorok, valamint receptoraiknak fokozott jelenlétét és aktivitását hasnyálmirigyrákban. A TGF-béta jelösvény érintettsége meghatározza a tumor agresszivitását, valamint negatív irányban befolyásolja a páciens túlélési esélyeit is.
IGF Az inzulinszerű növekedési faktor-1 szerkezeteAz inzulinszerű növekedési faktor-1 (Insulin-like growth factor I, IGF-I), valamint az inzulinszerű növekedési faktor-2 (Insulin-like growth factor II, IGF-II) homológ polipeptidek, amelyek sejtosztódást indukálnak különböző sejttípusokban. A hasnyálmirigy Langerhans béta sejtjei által termelt inzulinnal ellentétben e inzulinszerű proteineket több sejt is termeli de karcinogenezisben betöltött szerepük – az inzulinnal együtt – még nem teljesen tisztázott. Az inzulin receptorához hasonlóan az IGF-I receptorok is tirozin kináz aktivitással rendelkező transzmembrán glikoproteinek. A receptor aktiválódását követően olyan intracelluláris kaszkádfolyamat indul meg, amely végső soron megváltoztatja a sejt metabolikus, valamint mitogén aktivitását. Az IGF-I receptor inzulint, IGF-I-et, valamint IGF-II-t is köt ellentétben az IGF-II receptorral, amely kizárólag IGF-I-re és IGF-II-re reagál. Az IGF-I, IGF-I receptor, valamint az IGF-II fokozott kifejeződése hasnyálmirigyrákban igazolt. Habár az IGF-II és az inzulin megemelkedett szintjét nem sikerült igazolni, az IGF-I receptorra gyakorolt hatásuk miatt feltételezik, hogy közrejátszhatnak hasnyálmirigyrák kialakulásában. Hasnyálmirigyrákból származó szövetkultúrákon végzett kísérletek, amelyek során IGF-I receptor ellenes ellenanyagot juttattak a sejtkultúrára a rákos sejtek osztódásának a gátlását eredményezte.
VEGF A VEGF-A szerkezeteA vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) protein több fontos biológiai funkcióval is rendelkezik. Osztódásra serkenti az ér endotél sejtjeit, befolyásolja az erek permeabilitását, valamint angiogenezist (érújdonképződést) indukál. A VEGF-A receptorai (VEGF receptor-1 és VEGF receptor-2) tirozin-kináz-aktivitással rendelkeznek. A normális hasnyálmirigyszövetből származó mintákkal ellentétben, pankreász karcinómából származó mintákban a protein megemelkedett (ötszörös) szintjét sikerült azonosítani. Vizsgálatok igazolták, hogy a fokozott VEGF-A szint növeli a tumor méretét, fokozza a vörösvértestszámot, valamint elősegíti a rák lokális terjedését.
Hasnyálmirigyrák variánsok és azok százalékos megoszlása | |||||||||||||
Szövettani kép alapján | Százalékos megoszlásuk | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Duktális adenokarcinóma | 92 | ||||||||||||
Intraduktalis papilláris-mucinózus karcinómák | 2 | ||||||||||||
Mucinózus cisztadenokarcinóma | 1 | ||||||||||||
Acinussejtes karcinóma | 1 | ||||||||||||
Egyéb daganatok | 3 |
Az intraduktális papilláris-mucinózus karcinóma (IPM-karcinóma, malignus, azaz rák), az intraduktális papilláris-mucinózus adenómát (IPM adenóma, minimális atípia jellemzi, nem rák, benignus daganat), valamint a határeset intraduktális papilláris-mucinózus tumort (borderline, bizonytalan dignitású), összefoglaló néven intraduktális papilláris mucinózus neoplázia (IPMN) –nak is nevezik. Az IPM-karcinóma tehát súlyos szöveti valamint celluláris atípiával rendelkező preinvazív IPMN variáns. Az invazívvá váló IPM-karcinóma nem különbözik a duktális adenokarcinómáktól. Szövettanilag a leggyakoribb hasnyálmirigyrák az adenokarcinóma, amely az esetek döntő többségében duktális adenokarcinóma, amely – nevéből értetődően – a hasnyálmirigy külső elválasztású mirigyeinek csatornáiból, azaz a ductusokból indul ki. Az adenokarcinóma grádusát a daganatos mirigysejtek szerkezeti differenciáltsága (mennyire emlékeztet az eredeti mirigy szerkezetére) szabja meg. Ennek értelmében az adenokarcinóma lehet magasan, mérsékelten, vagy alacsonyan differenciált. A mirigylumen tágassága, valamint a nyákszekréció megléte-hiánya, illetve annak mértéke is diagnosztikus értékkel bír. Amennyiben a szekretált nyák a lumenben halmozódik fel mucinózus nem cisztikus duktális adenokarcinómáról beszélünk, míg ha az a daganatos mirigysejtekben halmozódik fel – deformálva a sejtet – pecsétgyűrűsejtes rákról (carcinoma sigillocellulare) beszélhetünk. A hasnyálmirigyrákok 10%-át kitevő carcinoma adenosquamosum szintén duktális eredetű, míg az óriássejtes pancreasrák bizonyítottan hisztiocita eredetű. Az igen agresszív és ritka (az esetek mindössze 1%-a), korai áttétetképző, és ennek köszönhetően igen rossz prognózisú acináris sejtes karcinóma viszont neuroendokrin differenciációt mutat.
A hasnyálmirigy Langerhans-sejtjeiből kiinduló daganatok (szigetsejtes neopláziák) képezik a hasnyálmirigy endokrin eredetű daganatait. Nagymértékű, szabályozatlan hormontermelő képességüknek köszönhetően (inzulin, glükagon, gasztrin, vazoaktív intesztinális peptid) különböző jellegzetes tünetekkel járó szindrómákat okozhatnak. Ezeket a tumorokat ezért inzulinómának, VIPómának, glükagonómának, szomatosztatinómának, valamint gasztrinómának nevezik. Fontos megemlíteni, hogy létezik hormont nem termelő, úgynevezett nem funkcionális variánsuk is. Az endokrin hasnyálmirigy-daganatok minden életkorban előfordulnak, de mindössze 10%-át alkotják a hasnyálmirigyből kiinduló tumoroknak. Gyermekkorban extrém ritkák, felnőtt nők és férfiak körében ritkán, de előfordulnak. Az előfordulás gyakoriságát tekintve nincs eltérés a nemek között. E daganatok gyakran invazívak, és áttétet is adnak. A benignus és malignus daganat elkülönítése a szövettani metszet képe alapján gyakran nehéz. A malignitás bizonyítéka az érinvázió, illetve az áttétek bizonyítása.
Daganat neve | Termelt hormon | Malignitás mértéke | Elhelyezkedés | Klinikai tünetek |
Inzulinóma | Inzulin | (5–15%) | hasnyálmirigy | vércukorcsökkenés |
Gasztrinóma | Gasztrin | (40–60%) | hasnyálmirigy (30–60%), patkóbél (30–40%), egyéb (10–20%) | multiplex fekélyek |
VIPóma | VIP (Vasoactive Intestinal Peptid | (80%) | hasnyálmirigy | vízszerű hasmenés, alacsony vér kálium szint |
Glükagonóma | Glükagon | (50–80%) | hasnyálmirigy | vérszegénység, glükózintolerancia, a bőr vándorló pirossága (Erythema migrans) |
PPóma/nem aktív hasnyálmirigytumor | PP | > 60% | hasnyálmirigy | térfoglalás |
A Langerhans-szigetek béta sejtjeiből eredő inzulinóma a szigetsejtes neopláziák leggyakoribb formája (az esetek 75%-a). 90%-uk benignus daganat, de 5–10%-uk malignus, rákos viselkedést mutat. Autonóm, szabályozatlan inzulintermelésük miatt hypoglikémiás állapotokat idézhetnek elő. Az elváltozás általában kisebb, mint 3 cm, és műtéttel könnyen eltávolíthatóak (kivéve a malignus variánsok). A benignus változat szövettani képén a normális béta sejtekre emlékeztető sejtek figyelhetőek meg, azzal a kivétellel, hogy a sejtek gerendás (trabekuláris) struktúrát vesznek fel. A tumor nagy mérete (nagyobb, mint 3 cm), jelentős mitotikus aktivitás, valamint a nukleáris atípia jelenléte a daganat malignus jellegére utal.
GasztrinómaA Langerhans-szigetek G sejtjeiből eredő gasztrinóma a második leggyakoribb szigetsejtes neoplázia, az esetek 70–90%-ban áttétet adó (leggyakrabban a környező nyirokcsomókba, valamint a májba) invazív rák, amely a gyomor savszekrécióját fokozó anyagot, gasztrint termel. Elektronmikroszkópos felvételen a daganat a patkóbél nyálkahártyájának gasztrin termelő sejtjeire emlékeztetnek. Az elváltozás Zollinger-Ellison szindrómát okoz, amelyet 1) gasztrin-hiperszekréció, 2) multiplex duodenális fekélyek jelenléte, valamint 3) a vér megemelkedett gasztrinszintje jellemez. Leggyakrabban a 30–50 év közötti férfiakban fordul elő.
GlükagonómaA Langerhans-szigetek alfa sejtjeiből eredő glükagonóma az esetek többségében (esetek kétharmada) a környező struktúrákat beszűrő, invazív rák. Meglehetősen ritka, a funkcionáló szigetsejtes daganatok mindössze 1%-a. Leggyakrabban 40–70 éves kor között fordul elő, enyhe női dominanciát mutatva. A fokozott glükagontermelés következtében a plazma glükagonszintje a normális 30-szorosa.
SzomatosztatinómaA Langerhans-szigetek D típusú delta sejtjeiből kiinduló szomatosztatinóma ritka, magányos, az esetek többségében malignus daganat, amely rendszerint már a diagnózis felállításakor áttétet ad. A betegség szomatosztatin szindrómát eredményez, amit közepes mértékű diabétesz, epekövesség, zsírszéklet, valamint hipoklórhidria jellemez. A klinikai képhez társulhat a vérben lévő inzulin-, valamint glükagonszint csökkenése. Néhány esetben fokozott kalcitonin-, illetve ACTH hormonszint is észlelhető.
VIPóma (D1 tumor)A Verner-Morrison szindrómát (emelkedett szintű VIP, profúz vizes széklet, hypokalémia, hipoklórhidria) eredményező VIPóma a Langerhans-szigetek D1-típusú delta sejtjeiből kiinduló, ritka, általában magányos, meglehetősen nagyra növő malignus tumor.
PPómaA PP-t (pankreász polipeptid) termelő tumorok ritka, általában benignus elváltozások, amelyek nem okoznak semmiféle szindrómát, csak emelkedett plazma PP szintet.
Enterokromaffin-termelő daganatokA hasnyálmirigy karcinoid daganatjai ritka malignus elváltozások, amelyek enterokromaffin sejtekből állnak. Amennyiben áttéted adnak a májba, karcinoid szindrómát okozhatnak.
Az endokrin rák prognózisát meghatározó tényezők a WHO szerint
Áttét | Regionális áttéta | Szövettani differenciáltság | Tumor mérete | Vaszkuláris invázió | Ki-67-Index | |
Benignus | - | - | Magas | <2 cm | - | <2% |
Benignus vagy alacsony malignitású | - | - | Magas | >2 cm | -/+ | <2% |
Alacsony malignitású | + | + | Magas | >3 cm | + | >2% |
Erősen malignus | + | + | alacsony | bármekkora | + | >30% |
ÁttétekPrimer hasnyálmirigyrák áttéte májbanAz előző képpel megegyező tartalomAz előző képpel megegyező tartalomEmberi koponyatető hasnyálmirigyrákból származó áttétekkelHasnyálmirigyrák áttét gerincoszlopban |
Áttétképződés szempontjából az extracelluláris mátrix (ECM) degradálása kulcsfontosságú tényező, hiszen e folyamat nélkül sem lokális, sem távoli invázió nincs. A mátrix metalloproteinázok (MMP-k) cinkion függő, membránhoz kötött enzimek, amelyek az extracelluláris mátrix komponensei iránt mutatnak affinitást, és képesek azok degradálására. Az MMP enzimcsalád szubsztrátok szempontjából több csoportra is osztható. Ennek értelmében megkülönböztethetünk kollagenázokat, illetve zselatinázokat. Karcinogenezisben betöltött szerepükön kívül ezen enzimek jelentős élettani szereppel is rendelkeznek: gyógyulásos folyamatokban, valamint az embriogenezisben is jelentős funkcióval bírnak. A mátrix metalloproteináz enzimek funkcióit különböző szöveti inhibítorok (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs) regulálják. A legjelentősebbek ezek közül a TIMP-1, TIMP-2, és a TIMP-3 fehérjék, amelyek irreverzibilisen kötődnek az MMP enzimekhez, megakadályozva ezzel őket funkcióik betöltésében. Rákos folyamatokban az MMP–TIMP arány az előbbi javára tolódik el, ami lehetővé teszi az ECM leépítését és a rák terjedését. Habár jelenleg nem teljesen tisztázott, hogy mely MMP-k és TIMP fehérjék játszanak döntő szerepet a hasnyálmirigyrák terjedésében, az MMP-2, MMP-3, valamint a TIMP-1 emelkedett szintje már bizonyítást nyert. Állatokon, valamint sejtkultúrákon végzett kísérletek szerint az MMP enzimek gátlása megszüntette a rák növekedését, gátolta az angiogenezist, valamint fokozta annak elszigetelődését.
A hasnyálmirigy, valamint a gyomor környéki nyirokcsomók és nyirokutak. A rákos sejtek hamar szétszóródnak és áttéteket képeznek a bő és szerteágazó nyirokkeringés révén (Lymphogen terjedés)A Batimastat nevű MMP inhibítor in vitro körülmények között gátolta a rákos hasnyálmirigysejtek osztódását. Batimastattal kezelt kísérleti egerekben a hasnyálmirigyrák tömegének és kiterjedésének csökkenését, valamint megnövekedett túlélési időt regisztráltak.
Az urokináz típusú plazminogén aktivátor (Urokinase-Type Plasminogen Activator, uPA) egy szerin proteáz, ami az inaktív plazminogént biológiailag aktív plazminná alakítja. A plazmin az ECM különböző komponenseit (fibrin, fibronektin, laminin és IV-es típusú kollagén) képes lebontani. Ha az uPa a sejtek felszínén megtalálható ciszteinben gazdag urokináz receptorhoz (uPAR) kötődik, akkor enzimatikus aktivitása fokozódik, valamint meghatározza a proteolízis térbeli helyzetét is (közvetlenül a sejtek körüli tér), elősegítve ezzel a rákos sejtek áttétképzését. Egy 76 főt érintő tanulmány a vizsgálatba bevont személyek 78%-ában az uPA és az uPAR 4–6-szoros szintjét mérte a kontroll értékhez képest. Ma már bizonyított, hogy ez az enzim fokozott aktivitással bír hasnyálmirigyrákban. Egy másik felmérés szerint, míg a fokozott uPA szekrécióval bíró páciensek posztoperatív átlagos túlélési ideje kilenc hónap volt, addig az uPA, vagy uPAR faktor negatív betegek átlagos túlélési ideje ennek a duplájára rúgott.
A daganat per continuatem beszűri a környező képleteket, mint a gyomrot, a peritóneumot és a ligamentum hepatoduodenalét. Lymphogen terjedés révén ráterjed a peripancreaticus nyirokcsomókat, haematogén szóródás révén a májba, a tüdőbe és a csontokba ad áttétet.
A legtöbb hasnyálmirigyrákos beteg fájdalomra, sárgaságra és fogyásra panaszkodik.
A közeli vagy távoli áttétes betegek 80–85%-ában jelentkezik a hátba sugárzó fájdalom, amely lehet időszakos, vagy jelentkezhet táplálkozást követően. A fogyás étvágycsökkenéssel (anorexia), hasmenéssel (diarrhea) és zsírszéklettel (steatorrhea) jelentkezhet. A sárgaságot (icterus) viszketés és sötét vizelet kíséri. Az icterust fájdalom kíséri a betegek felében, ebben az esetben a daganat valószínűleg nem reszekálható. Fáradtság, ingerlékenység és dysphagia szintén figyelmeztető jel lehet.
A hasnyálmirigyrák gyógyíthatóságát, valamint a kivitelezhető beavatkozást a primer tumor kiterjedése, nagysága, valamint az áttétek jelenléte határozza meg. Ezek a következők:
Stádium | A rák kiterjedése | Az esetek %-os megoszlása | Lehetséges terápia | Átlagos túlélés |
---|---|---|---|---|
I–II | Az elváltozás a hasnyálmirigyre lokalizált | 10% | Radikális műtét; kemo- és/vagy sugárterápia műtétet követően | 17 hónap |
III | Előrehaladott helyi terjedés; az elváltozás komprimálja a környező ereket, és benyomul a határos szervek állományába | 30% | Radikális műtét nem kivitelezhető; kemo- és/vagy sugárterápia (Egyes esetekben a kezelésre pozitívan reagáló elváltozás alkalmassá válhat sebészi beavatkozásra) | 8–9 hónap |
IV | A rák távoli áttéteket ad | 60% | Radikális műtét nem kivitelezhető; kemoterápia | 4–6 hónap |
Az irányadó sebészi eljárás lokalizált, műtéttel eltávolítható elváltozások esetében a pancreaticoduodenectómia, aminek során a hasnyálmirigy feje, a patkóbél, a közös epevezeték, valamint az epehólyag eltávolításra kerül. A beavatkozás járhat a gyomor antrumának eltávolításával, illetve annak megőrzésével. A manapság alkalmazott, eredetileg két műtétből álló eljárást Allen Oldfather Whipple iráni származású amerikai orvos dolgozta ki 1935-ben. 1941-re összesen 41 pancreaticoduodenectómiát hajtottak végre világszerte. A ma már alacsony mortalitással bíró (átlagosan kevesebb, mint 2%) beavatkozást korábban magas, 30%-os mortalitás jellemezte, amely elsősorban a pancreaticojejunostomia kialakításának hiánya miatt következett be. 1941-ben azonban Whipple módosította az eljárást: a két lépcsős műtétet redukálta egyre, valamint bevezette a pancreaticojejunostomia kialakítását is. A nemzetközi TNM stádiumbeosztás alapján a T1 állapot a legtökéletesebb a sikeres radikális műtét és az ezzel járó hosszútávú túlélés szempontjából. Sajnálatos módon a betegek 70–80%-ában a diagnózis felállításakor az elváltozás előrehaladott, áttétes állapotban van, így mindössze 15–20%-uk alkalmas a radikális sebészi beavatkozásra. Amennyiben a tumor előrehaladott állapota miatt a radikális műtét nem kivitelezhető, csak a palliatív műtét jöhet szóba, mint sebészi beavatkozás. Radikális műtéten átesett egyének átlagban 17 hónapos túlélési idővel bírnak. A rák kiújulása (helyi, és/vagy távoli gócok) a műtétet követően gyakori, amely a betegek 50%-ában a hasnyálmirigyre, illetve a májra, míg 25%-ukban a hasfalra lokalizált.
pT | Primer tumor |
---|---|
pTX | Primer tumor nem ítélhető meg |
pT0 | Nincs primer tumor |
pTis | Carcinoma in situ |
pT1 | A tumor mérete ≤ 2 cm; Tumor a hasnyálmirigyen belül |
pT2 | A tumor mérete > 2 cm; Tumor a hasnyálmirigyen belül |
pT3 | A tumor a peripancreatikus térségben jelen van |
pT4 | A primer tumor beszűri a környező képleteket (Truncus coeliacus, A. mesenterica sup., V. lienalis, V. portae, V. cava inferior) |
pN | Regionális nyirokcsomók érintettsége |
pNX | Regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg |
pN0 | A nyirokcsomókban nincs áttét |
pN1 | Regionális nyirokcsomóáttét |
pN2 | Távoli nyirokcsomókban áttét |
pM | Távoli áttétek |
pMX | Távoli áttét nem állapítható meg |
pM0 | Távoli áttétek nincsenek |
pM1 | Távoli áttétek kimutathatóak |
A radikális beavatkozás csak abban az esetben eszközölhető, ha az elváltozás a hasnyálmirigy fejére lokalizálódott:
A hasnyálmirigyrákos betegek jelentős hányadában (80%) a primer daganat lokális terjedése, valamint kiterjedt távoli áttétek jelenléte miatt nem távolítható el. Ilyen esetekben, amikor a kuratív sebészi beavatkozásnak nincs esélye, azaz a teljes gyógyulás nem lehetséges, palliatív sebészi beavatkozás jön szóba, mint egyetlen megmaradt lehetőség. A műtét célja tehát az életminőség javítása, a fellépő tünetek enyhítése. A hasnyálmirigy fejében lévő daganat okozta epeút- és vékonybél-elzáródásokat choledochojejunostomiával, choledochoduodenostomiával, valamint bypassműtéttel orvosolják. Ha a beteg kimutatott távoli áttétekkel rendelkezik, akkor az epe szabad elfolyását – és így a sárgaság megszüntetését – drenázzsal, illetve fémstent protézisek percután, vagy endoszkópos behelyezésével biztosítják. A csillapíthatatlan fájdalom időleges enyhítésére a ganglion coeliacum blokádja is kivitelezhető. Ez később percután módszerrel megismételhető.
Az évek során több próbálkozás is történt a betegek túlélésének javítása érdekében. A posztoperatívan alkalmazott sugárkezelés a túlélést 5–8 hónappal is megnövelheti. A műtét után indított kemoterápia, mint adjuváns beavatkozás jelentősen növeli az 5 éves túlélés esélyét. A mindezidáig alkalmazott szerek, mint a fluorouracyl valamint a mitomicyn C nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket, ám az utóbbi időben használt gemcitabin hatására a túlélés 5–11%-kal is növekedhet.
Amennyiben a sebészi kezelés nem megvalósítható, a kemoterápia, mint palliatív kezelés jön szóba. Ebben az esetben az elsődleges cél a beteg életminőségének javítása.
Újabban, a Coloradoi Rákkutató Központ egereken végzett tanulmánya szerint a balzsamkörte (Momordica charantia) kivonatának jótékony hatása lehet a hasnyálmirigyrák elleni harcban.
Az American Cancer Society (ACS) véleménye szerint nincs biztos módszer a hasnyálmirigyrák megelőzésére, habár biztosnak vehető, hogy a dohányzás primer okként szerepel a kialakult daganatos esetek 20–30%-ában.
Az ACS javasolja az egészséges testsúlyt, a zöldség- és gyümölcsfélék mindennapi fogyasztását, illetve a túlzott húsfogyasztás mellőzését.
A fokozott D-vitamin-bevitel 50%-kal is csökkentheti a hasnyálmirigyrák (és egyéb tumorok) kialakulásának kockázatát. Egy 2007-es kutatás szerint a B-vitaminok, mint a B12 és B6 (kizárólag a táplálékkal bevitt formák, a B-vitamintabletták nem) szintén gátolják a rák kialakulását.
Tumorok (és a kapcsolódó struktúrák), rák és onkológia | |
---|---|
Topográfia | |
Morfológia | |
Kezelés | |
Kapcsolódó struktúrák | |
Egyéb |
Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést. A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat. |
Nemzetközi katalógusok |
---|